Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамила гидрохлорид метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении ингибиторов CYP3A4, которые вызывали повышение уровней верапамила в плазме, в то время как индукторы CYP3A4 снижали его концентрацию в плазме. Соответственно при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность взаимодействия.
В таблице представлен перечень возможного взаимодействия ЛС и верапамила вследствие изменения их фармакокинетических параметров.
Возможное лекарственное взаимодействие при приеме верапамила
Препарат
Возможное действие на верапамил или верапамила на другой препарат при одновременном применении
Альфа-адреноблокаторы Празозин Увеличение C max празозина (~40%); не влияет на период полувыведения празозина Теразозин Увеличение AUC теразозина (~24%) и С max (~25%) Антиаритмические средства Флекаинид Минимальное действие на Cl флекаинида из плазмы (< или ~10%); не влияет на Cl верапамила из плазмы Хинидин Уменьшение орального Cl хинидина (~35%) Средства для лечения астмы Теофиллин Уменьшение орального и системного Cl хинидина (~20%). У курящих уменьшение ~ на 11% Противосудорожные средства Карбамазепин Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у больных устойчивой парциальной эпилепсией Антидепрессанты Имипрамин Увеличение AUC имипрамина (~15%); не влияет на уровень активного метаболита дезипрамина Антидиабетические средства Глибурид Увеличивается C max глибурида (~28%), AUC (~26%) Противомикробные средства Эритромицин Возможно повышение уровня верапамила Рифампицин Уменьшается AUC верапамила (~97%), C max (~94%), оральной биодоступности (~92%) Телитромицин Возможно повышение уровня верапамила Противоопухолевые препараты Доксорубицин Уменьшается T 1/2 доксорубицина (~27%) и C max (~38%)* Барбитураты Фенобарбитал Увеличивается оральный Cl верапамила ~ в 5 раз Бензодиазепины и другие транквилизаторы Буспирон Увеличивается AUC буспирона, C max ~ в 3,4 раза Мидазолам Увеличивается AUC мидазолама (~ в 3 раза) и C max (~ в 2 раза) Бета-адреноблокаторы Метопролол Увеличивается AUC метопролола (~32,5%) и C max (~41%) у больных стенокардией Пропранолол Увеличивается AUC пропранолола (~65%) и C max (~94%) у больных стенокардией Сердечные гликозиды Дигитоксин Уменьшается общий Cl (~27%) и экстраренальный Cl (~29%) дигитоксина Дигоксин У здоровых добровольцев увеличивается C max (~45–53%), C SS (~42%) и AUC (~52%) Антагонисты Н 2 -рецепторов Циметидин Увеличивается AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением Cl R- и S-верапамила Иммунологические средства Циклоспорин Увеличивается AUC, C SS , C max (~45%) циклоспорина Сиролимус Возможно повышение уровня сиролимуса Такролимус Возможно повышение уровня такролимуса Средства, понижающие уровень липидов Аторвастатин Возможно повышение уровня аторвастатина Ловастатин Возможно повышение уровня ловастатина Симвастатин Увеличивается AUC (~ в 2,6 раза) и C max (~ в 4,6 раза) симвастатина Антагонисты рецепторов серотонина Алмотриптан Увеличивается AUC (~ на 20%) и C max (~ на 24%) алмотриптана Урикозурические средства Сульфинпиразон Увеличение орального Cl верапамила (~ в 3 раза), снижение биодоступности (~60%) Другие Грейпфрутовый сок Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и C max R- (~75%) и S- (~51%) верапамила. Время полуэлиминации и почечный клиренс не изменялись Зверобой продырявленный Уменьшается AUC R- (~ на 78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим понижением C max
* у пациентов с прогрессирующими новообразованиями верапамил не влияет на уровень или клиренс доксорубицина; у больных с мелкоклеточным раком легких верапамил уменьшал T1/2 и Cmax доксорубицина.
Антиаритмические средства, бета-блокаторы. Возможно взаимное усиление эффектов на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление гипотензии).
Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры. Усиление гипотензивного действия.
Празозин, теразозин. Аддитивное гипотензивное действие.
Противовирусные и средства для лечения ВИЧ-инфекции. Ритонавир и противовирусные препараты могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме. В этой связи дозы верапамила должны быть снижены.
Хинидин. Гипотензия.
У больных с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией может развиться отек легких.
Карбамазепин. Повышение уровней карбамазепина в плазме и усиление нейротоксичности. Могут наблюдаться свойственные карбамазепину побочные реакции, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Литий. Повышение нейротоксичности лития.
Рифампицин. Может понизить гипотензивное действие верапамила.
Сульфинпиразон. Может понизить гипотензивное действие верапамила.
Миорелаксанты. Эффект миорелаксантов может усилиться.
Аспирин (ацетилсалициловая кислота). Увеличение кровоточивости.
Этанол (алкоголь). Повышение уровня этанола в плазме.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины). Симвастатин/ловастатин. Одновременное применение с верапамилом может привести к увеличению сывороточных уровней симвастатина или ловастатина.
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т.е. симвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, которые далее повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы в соответствии с концентрацией холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновременном назначении верапамила с аторвастатином (хотя и не имеется клинических данных, подтверждающих взаимодействие верапамила и аторвастатина), поскольку точно известны данные фармакокинетических исследований, подтверждающих, что верапамил аналогичным образом влиял и на уровень аторвастатина.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
